深刻解(jie)讀：制藥企業(ye)藥物合成研發和(he)CRO的區別
2021-01-16 14:01:51
制(zhi)藥企業藥物合成研發和CRO的區(qu)別
制藥(yao)(yao)企業(ye)藥(yao)(yao)物合成研發(fa)人員，與CRO（醫藥(yao)(yao)研發(fa)外包）合成人員的(de)不同：
CRO合成人(ren)(ren)員(yuan)一般是medchem和process。medchem合成人(ren)(ren)員(yuan)認為最自(zi)豪(hao)，最自(zi)鳴得(de)意的(de)就(jiu)是，就(jiu)是我一年做了多(duo)(duo)少化(hua)學反應，做了多(duo)(duo)少新的(de)物(wu)質。而往(wang)往(wang)很(hen)多(duo)(duo)反應，只要反應，有他要的(de)東西(xi)，不考慮如何(he)優(you)化(hua)，如何(he)提純處理(li)，就(jiu)直接送制備(bei)色譜了，得(de)到他要的(de)產物(wu)，鑒定(ding)合成，工作就(jiu)完成了。
process合成人員的工作應(ying)該是藥(yao)物發(fa)現過程中的化學研(yan)究階段(duan)，將(jiang)工藝放大生產出(chu)1kg級別，10kg級別規模(mo)的目標(biao)化合物，用(yong)于滿足臨床前研(yan)究、劑型、初(chu)步臨床的需求。
一個合(he)(he)(he)格的(de)(de)(de)(de)制藥(yao)(yao)(yao)企業(ye)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)合(he)(he)(he)成研發人員(yuan)的(de)(de)(de)(de)工(gong)(gong)(gong)(gong)作(zuo)(zuo)主要(yao)是藥(yao)(yao)(yao)物(wu)仿制或者(zhe)(zhe)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)發現過程中的(de)(de)(de)(de)化(hua)學研究的(de)(de)(de)(de)第三(san)個階段：合(he)(he)(he)成路線的(de)(de)(de)(de)確(que)定(ding)(ding)、優化(hua)、驗(yan)證，含量測定(ding)(ding)以及(ji)質量標準的(de)(de)(de)(de)制定(ding)(ding)等，相(xiang)比較CRO合(he)(he)(he)成人員(yuan)的(de)(de)(de)(de)合(he)(he)(he)成工(gong)(gong)(gong)(gong)作(zuo)(zuo)來說要(yao)相(xiang)對(dui)復雜繁瑣。這就要(yao)求合(he)(he)(he)成研發工(gong)(gong)(gong)(gong)作(zuo)(zuo)者(zhe)(zhe)在必須掌(zhang)握藥(yao)(yao)(yao)物(wu)合(he)(he)(he)成發面的(de)(de)(de)(de)專業(ye)知識(shi)(shi)外，還要(yao)熟(shu)知藥(yao)(yao)(yao)物(wu)分析(xi)專業(ye)知識(shi)(shi)和注冊申報(bao)(bao)藥(yao)(yao)(yao)政(zheng)法規(gui)知識(shi)(shi)。再者(zhe)(zhe)合(he)(he)(he)成研發工(gong)(gong)(gong)(gong)作(zuo)(zuo)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)合(he)(he)(he)成研發工(gong)(gong)(gong)(gong)作(zuo)(zuo)一切都(dou)是以藥(yao)(yao)(yao)物(wu)申報(bao)(bao)規(gui)范為準繩：
1：在考慮工業化(hua)生產的(de)條件(jian)(jian)下(xia)，打通工藝。工業化(hua)生產，這(zhe)個(ge)條件(jian)(jian)就(jiu)限制了很多實驗室的(de)技術。例如：要得(de)到(dao)比(bi)較純(chun)的(de)物(wu)質，在這(zhe)個(ge)條件(jian)(jian)下(xia)，就(jiu)必須(xu)放(fang)棄柱層析，制備液相制備等等。只能從工藝上，后處理來想(xiang)辦法。
2：在打通工藝的基礎上，完成工藝參(can)數的優化(hua)。這部分研究包括：
（1）在不產生雜質的條件下盡量合并反(fan)應步驟。
（2）在不影(ying)響收率和(he)質量(liang)的條件下盡量(liang)減少溶媒和(he)其他輔(fu)助原料。
（3）盡(jin)量避(bi)免采用無水、無氧、易爆(bao)炸、易中毒工藝。
（4）盡量避(bi)免采用(yong)價格昂貴的原輔料(liao)，避(bi)免高(gao)污染的工藝。
（5）盡量(liang)對原輔料回收套用。
（6）對溫度、壓力、反應(ying)時間及其他(ta)參數優化。
3：雜(za)(za)質研究。在藥(yao)物(wu)合成工作中，雜(za)(za)質研究是(shi)重(zhong)中之重(zhong)，也是(shi)最難的。因為人用藥(yao)物(wu)的安(an)全性(xing)和(he)雜(za)(za)質的種類和(he)限度是(shi)有很大(da)的關聯(lian)性(xing)的。雜(za)(za)質研究一般包括以(yi)下方面：
（1）雜質(zhi)的鑒定、分離和制(zhi)備(bei)。
（2）雜質(zhi)的(de)關聯性(xing)研究（原(yuan)料帶入、副產物、中(zhong)間(jian)體等等）。
（3）雜質的消除和避(bi)免
（4）雜(za)質限度的確定
4：晶(jing)型研(yan)(yan)究(jiu)。對于晶(jing)型研(yan)(yan)究(jiu)也是一個難點。從事藥(yao)物研(yan)(yan)發(fa)的人都(dou)(dou)知道，不同的晶(jing)型API藥(yao)物的釋放度和吸收(shou)都(dou)(dou)是都(dou)(dou)很大(da)差別(bie)的。原研(yan)(yan)廠(chang)家往(wang)往(wang)都(dou)(dou)是在工藝專(zhuan)(zhuan)利(li)快(kuai)到期的情況(kuang)下，推出晶(jing)型專(zhuan)(zhuan)利(li)，晶(jing)型專(zhuan)(zhuan)利(li)相(xiang)當于化(hua)合(he)物專(zhuan)(zhuan)利(li)。對于工藝專(zhuan)(zhuan)利(li)來說還比較(jiao)好繞開(kai)，最難的就是如(ru)何避開(kai)原研(yan)(yan)廠(chang)家的晶(jing)型專(zhuan)(zhuan)利(li)。
5：小試工藝驗證
6：中試(shi)放(fang)(fang)大，做(zuo)(zuo)過(guo)中試(shi)放(fang)(fang)大的(de)就會知道，在中試(shi)放(fang)(fang)大過(guo)程中有很(hen)多問題是小試(shi)中沒(mei)有碰到的(de)。需要在結合(he)中試(shi)設備的(de)情況下，如何改(gai)進優(you)化(hua)做(zuo)(zuo)到小試(shi)水平。
7：中試工藝驗證。
到這里，藥物(wu)合成研(yan)(yan)(yan)發人(ren)員的工作(zuo)接(jie)近(jin)尾聲，接(jie)下(xia)來要做的是協助藥物(wu)研(yan)(yan)(yan)發分(fen)(fen)析人(ren)員，做質量(liang)研(yan)(yan)(yan)究。質量(liang)研(yan)(yan)(yan)究部分(fen)(fen)的工作(zuo)也不亞于合成研(yan)(yan)(yan)發工作(zuo)。在質量(liang)研(yan)(yan)(yan)究中(zhong)的重點是分(fen)(fen)析方(fang)法的驗證，包括：
（1）鑒別
（2）雜質檢查
（3）含量分析。
在雜質(zhi)檢查，和含量分析(xi)中(zhong)都要(yao)考察分析(xi)方法的準確(que)度、精密度、重復性(xing)(xing)、中(zhong)間精密度、專屬性(xing)(xing)、檢測(ce)限度、定量限度、線(xian)性(xing)(xing)和范圍。
質(zhi)量(liang)研究涉(she)及到藥物合成研發(fa)人(ren)員的(de)就(jiu)是雜(za)(za)質(zhi)，要定性(xing)和(he)定量(liang)雜(za)(za)質(zhi)都是一(yi)(yi)件不(bu)容(rong)易的(de)事情。對(dui)于已(yi)知雜(za)(za)質(zhi)來(lai)說，還比較好說，買來(lai)雜(za)(za)質(zhi)對(dui)照品就(jiu)可以完(wan)成了雜(za)(za)質(zhi)的(de)定性(xing)和(he)定量(liang)；但是未知雜(za)(za)質(zhi)來(lai)說就(jiu)復雜(za)(za)了，雜(za)(za)質(zhi)一(yi)(yi)般是采用HPLC圖面積歸一(yi)(yi)化法，由于雜(za)(za)質(zhi)與主(zhu)成分的(de)響應(ying)因子(zi)不(bu)一(yi)(yi)定相同，面積歸一(yi)(yi)化法不(bu)能真實(shi)的(de)反映出未知雜(za)(za)質(zhi)的(de)含量(liang)。如果未知雜(za)(za)質(zhi)小于國家或者ICH規定的(de)雜(za)(za)質(zhi)限(xian)度要求(qiu)(qiu)， 那還好說；如果高于規定要求(qiu)(qiu)，不(bu)僅(jin)要求(qiu)(qiu)把未知雜(za)(za)質(zhi)分離出來(lai)，鑒定定位。到這里就(jiu)要求(qiu)(qiu)藥物合成研發(fa)人(ren)員從工藝上考慮(lv)除(chu)去(qu)該未知雜(za)(za)質(zhi)。
到這里藥物(wu)合成研(yan)發人員(yuan)的工作基本(ben)完(wan)成，最后就是(shi)協(xie)助注(zhu)冊部門完(wan)成申報材料(liao)。
此文引自于：化學酷